Nel V secolo a. C., proteso nella sua opera di espansione, Gallipoli costrinse gli abitanti di Cesaria (attuale Porto Cesareo) a rifugiarsi nella vicino Casaranello,con la quale esistevano vincoli di fratellanza, dando luogo all’attuale Casarano. Nei secoli successivi Casarano finì sotto la dominazione dell’Impero Romano fin quando nel 395 d.C., con la spartizione operata dal padre Teodosio I, all’imperatore Arcadio toccò l’Impero Romano d’Oriente,di cui Casarano ne fece parte. Casarano sopportò con rassegnazione le invasioni dei Vandali nel 450,poi quella dei Goti di Attila e infine quella degli Ostrogoti,per essere poi liberata dagli eserciti dell’Impero Romano d’Oriente capitanati da Bellisario nel 553. Tremenda fu invece l’invasione dei Saraceni nell’842,che misero a ferro e fuoco tutto il Salento.Dopo la quasi completa distruzione di Casarano, nacque subito un nuovo nucleo abitato anch’esso chiamato Casarano e poco alla volta il nuovo centro sovrastò il vecchio per numero di abitanti e per estensione grazie anche all’apporto dei Gallipolini,qui rifugiatisi nel 1282, dopo essere stati sconfitti da Carlo d’Angiò. Questo fatto dei due ”Casarano” dovette generare non poca confusione visto che civilmente ed ecclesiaticamente i due nuclei erano considerati due entità diverse. Nel 1270 il nuovo nucleo poteva contare su 1110 abitanti, mentre quello vecchio 430. Nel 1484,dopo aver espugnato Gallipoli, i Veneziani occuparono anche Casarano. 
Il 1700 rappresentò per Casarano un periodo di rinascita sociale con l’istituzione di fiere e la costruzione dell’attuale Chiesa Matrice, Fra i suoi uomini illustri, troviamo Pietro Tomacelli salito al Soglio Pontificio (1389) col nome di Papa Bonifacio IX, lo scrittore Luigi Tasselli e il poeta Francesco Antonio Astore. Di importanza storica sono la chiesa di Casaranello, la più antica del Salento, e la Cripta del Crocefisso, segno tangibile dei cinque secoli di dominazione bizantina. Nel centro del paese si possono ammirare la colonna di S. Giovanni Elemosiniere, eretta nel 1850, la torre dell’orologio costruita nel 1790, nonché gli storici palazzi Vaglio, D’Aquino, D’Elia e De Judicibus. Negli ultimi decenni Casarano è diventata un grosso Centro di Studi ed ha avuto un notevole sviluppo industriale, soprattutto calzaturiero, con conseguente incremento demografico (20.000 abitanti).
